国内格局 原位CAR细胞疗法的体内再生之路

2024年5月7日，元迈细胞与深信生物正式签署了合作协议，元迈细胞将采用深信生物在mRNA-LNP的创新技术，结合自身对免疫细胞治疗的深刻理解，研发基于mRNA-LNP的体内原位髓系细胞CAR-M免疫治疗技术，目的在于克服目前细胞治疗药物临床应用中所存在的制备周期长、成本高、难以通用化及临床可及性差等瓶颈问题。基于mRNA进行CAR-M体内自组装的思路，深信生物的技术平台可实现对髓系细胞的生物再造与工程化赋能，可有望提高疗效、临床可及性，并降低毒性，推进免疫细胞疗法的技术迭代，进一步解决未被满足的临床需求。

博生吉

博生吉是一家以突破性肿瘤细胞免疫治疗技术与细胞药物产品研发为主要发展目标的国家高新技术企业集团。该企业已经建立了包含CAR-T体内药效验证平台在内的6大技术平台，并建立了多条细胞疗法研发管线。

2023年12月，博生吉与楷拓生物达成合作，将在全球范围内开展mRNA-LNP递送的In vivo CAR-T疗法前沿技术合作，以期大幅降低传统CAR-T疗法的生产成本，提升CAR-T疗法可及性。

先博生物

先博生物专注于研发基于CAR的细胞治疗产品，并取得了诸多进展。2023年1月，先博生物和Orna Therapeutics达成合作，由前者负责Orna利用突破性环状mRNA（oRNA）技术开发的体内细胞治疗产品在大中华区肿瘤治疗领域的开发和上市，包括Orna目前最主要项目ORN-101，这是一种利用LNPs递送表达CAR的环状mRNA（oRNAs）原位生成的CD19 CAR-T疗法。而在10月，双方又达成更广泛的战略合作。今年3月，先博生物完成2亿元A+轮融资，其CEO曹卓晓博士表示将基于mRNA技术的体内细胞治疗技术带入临床验证阶段。

星锐医药

星锐医药聚焦肝外靶向递送技术，致力于研发以RNA为核心的创新药物。该公司研发出了肝外靶向的LNP药物递送系统，组织特异性LNP（tsLNP）目前已实现将药物精确递送至肌肉、胰腺、肺、脾和肝等组织器官；细胞选择性LNP（csLNP）通过将配体（例如抗体、蛋白等）偶联到LNP上能够靶向特定亚细胞类型。

在2023年国家生物药技术创新中心细胞疗法“揭榜挂帅”技术攻关拟立项目名单中，星锐医药的“新型mRNA-LNP靶向递送技术在原位CAR-T和TCR-T疗法中的应用”成功入选为“重大项目”。

百替生物

百替生物聚焦纳米医药技术，建立了自主知识产权的纳米载体体系，拥有自主商标的LINCMECAR®技术系统。其“mRNA递送技术实现体内原位MSLN CAR-T生成用于三阴性乳腺癌治疗的应用研究”入选2023年国家生物药技术创新中心细胞疗法“揭榜挂帅”技术攻关立项“创新项目”。

百替生物采用抗体修饰的脂质纳米颗粒来包载CAR mRNA，在输注到三阴性乳腺癌（TNBC）患者体内，通过纳米药物靶向结合T细胞并介导内吞作用以原位生成CAR-T。据官网披露，这一全新的体内CAR疗法在三阴性乳腺癌治疗中属于首次提出，具有潜力。

基研生物/远泰生物

2023年11月，由远泰生物子公司ProMab Biotechnologies, Inc.与湖南基研生物技术有限公司合作开发的“现货型”CAR-NK细胞用于治疗淋巴瘤，正式开展IIT临床。

基于mRNA-LNP技术转染CD19-CAR的NK细胞，CD19阳性表达率可显著高于原慢病毒转染技术的阳性率。通过将mRNA直接导入细胞质，在实现高效基因转染的同时，避免基因编辑和病毒载体的使用，降低了潜在的安全风险。同时，通过优化CAR-NK细胞的设计和治疗策略，可以进一步提高其在临床中的疗效。目前首批IIT患者已完成给药，并展现出良好的安全性。

2023年，在杭州举办的全国颠覆性技术创新大赛总决赛上，湖南远泰生物技术有限公司凭借“基于CD3靶向慢病毒载体的In Vivo CAR-T细胞技术平台”项目获“优胜项目奖”。除慢病毒载体外，远泰生物利用mRNA-LNP实现了靶向乙肝病毒HBV的CAR在293 T细胞的成功表达，该CAR-T可结合HBs阳性细胞却不进行杀伤，能够有效抑制HBV的繁殖。该技术相比现有体外病毒转染制备CAR-T细胞，可降低其细胞治疗成本至少三倍。

长星生物

长星生物公司专注于以细胞靶向递送系统为基础的创新型核酸药物研究开发。已经开发了具有细胞靶向性的非阳离子脂质递送系统（X™-MPP），能够打破LNP专利壁垒，并进一步提升安全性。同时，该系统支持定制多种细胞靶向，可以有用精准递送以生成原位CAR细胞治疗候选药物。

今年3月，长星生物与楷拓生物达成合作，双方将在全球范围内开展基于非阳离子脂质递送系统的In vivo CAR-T疗法前沿技术合作。据悉，长星生物的靶向免疫细胞的体内CAR-T mRNA候选药物已成功完成临床前候选化合物（PCC）确认，并正式进入IND-Enabling研究阶段。

济因生物

济因生物聚焦通用型细胞与基因治疗(CGT)产品的开发，拥有先进的iPSC重编程及定向分化、体内靶向递送等技术平台。济因生物目前已经初步完成了体内CAR-T技术的临床前安全性和有效性评价，准备率先将体内CAR-T疗法推入临床IIT阶段，以观测其临床疗效。

2024年5月，济因生物完成数千万元天使+轮融资，加速推动体内CAR-T治疗技术开发。济因生物的体内CAR-T技术平台VivoExpress，是基于慢病毒开发的一套具有自主知识产权的体内靶向递送制备CAR-T技术，可精准高效地靶向并转染T细胞，同时有效避免转染旁观细胞（bystander），避免转染肿瘤细胞产生抗原逃逸，有效转染体内不增殖的T细胞从而制备体内CAR-T。在前期非临床实验中，基于VivoExpress的体内CAR-T，展现出了良好的安全性和优异的体内外药效。

嘉晨西海

在2024 VIF国际疫苗创新论坛上，嘉晨西海首席科学官刘元庆博士首次披露了公司取得初步成果的mRNA-LNP CAR-T项目，目前已完成体内外CD19 CAR-T细胞工程化的概念验证。值得注意的是，该项目的突破得益于嘉晨西海在LNP递送开发上的最新成果。

凯玛生物

南京凯玛生物结合山东大学姜新义教授实验室的前期研究成果，布局多条原位CAR-M的研发管线。姜教授的研究成果也被平台多次报道。

结语

eMedClub

虽然目前国内相应的技术还处在早期阶段，但是已经有不少企业进军这一领域，相关的研究也在不断增多。直接在体内原位诱导CAR细胞，有望解决当前CAR细胞疗法工艺复杂、周期漫长、价格高昂等难题，还能有效降低细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等全身毒性作用。因此，基于mRNA-LNP等技术的原位细胞疗法正在成为细胞免疫治疗的新方向，细胞与基因治疗领域将进入“体内时代”。

参考资料：

1.网络公开资料

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